Οι δρεπανοκυτταρικές γονιδιακές θεραπείες προσφέρουν ελπίδα – και προκλήσεις

0
Οι δρεπανοκυτταρικές γονιδιακές θεραπείες προσφέρουν ελπίδα – και προκλήσεις

Τα φάρμακα συνήθιζαν να αποτελούνταν μόνο από φίλτρα, αλοιφές και χάπια που οι γιατροί διέθεταν για τη θεραπεία ή τη θεραπεία ασθενειών. Οι περισσότεροι έχουν διανύσει πολύ δρόμο από την ημέρα των προπαππούδων σας. Στην πραγματικότητα, οι επιστήμονες μαθαίνουν να αντιμετωπίζουν μερικές από τις πιο ανησυχητικές ασθένειες – κληρονομικές ασθένειες – σε κυτταρικό επίπεδο. Αυτές οι θεραπείες επιτίθενται στο πρόβλημα στην πηγή του: τη δική μας γονίδια. Μια τέτοια θεραπεία που δίνει ιδιαίτερη υπόσχεση στοχεύει στην πρώτη γνωστή κληρονομική γενετική διαταραχή: τη δρεπανοκυτταρική αναιμία.

Το ποσοστό των ανθρώπων που γεννιούνται με αυτή την ασθένεια ποικίλλει σε όλο τον κόσμο. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, περίπου 3 στα 200 μωρά γεννιούνται με το μετάλλαξη που κάνει τα ερυθρά αιμοσφαίρια τους να δρεπανιάζουν (παίρνουν καμπύλο σχήμα). Αυτά τα κύτταρα δεν ζουν πολύ. Δεδομένου ότι μεταφέρουν οξυγόνο σε όλο το σώμα, ο πρόωρος χαμός τους προκαλεί αναιμία. Μειώνει επίσης την παροχή οξυγόνου στα κύτταρα σε όλο το σώμα. Το ασυνήθιστο δρεπανοειδές σχήμα τους σημαίνει επίσης ότι τα προσβεβλημένα αιμοσφαίρια μπορούν να μπλοκάρουν τα αιμοφόρα αγγεία, προκαλώντας έντονο πόνο και χειρότερα, όπως εγκεφαλικό.

Οι γονιδιακές θεραπείες προσπαθούν να αντικαταστήσουν, να απενεργοποιήσουν ή να διορθώσουν γονίδια που λείπουν ή είναι κατεστραμμένα. Κάποιοι θα μπορούσαν να φέρουν μια αληθινή θεραπεία. Αλλά το ταξίδι στη σημερινή χούφτα εγκεκριμένων γονιδιακών θεραπειών — συμπεριλαμβανομένων ορισμένους καρκίνους του αίματος — ήταν βραχώδης. Οι δοκιμές σε ανθρώπους στη δεκαετία του 1990 δεν είχαν επιτυχία. Άλλοι μια δεκαετία αργότερα έφεραν ακούσιες και μερικές φορές θανατηφόρες επιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας.

Αλλά πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι το δρεπανοκύτταρο είναι ένας ιδιαίτερα καλός στόχος για γονιδιακή θεραπεία. Ο λόγος: Το υποκείμενο γενετικό του πρόβλημα είναι καλά κατανοητό.

Η Erica Esrick συνεπικεφαλής μιας κλινικής δοκιμής που δοκιμάζει μια γονιδιακή θεραπεία για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία. Είναι παιδίατρος στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης και στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Και οι δύο βρίσκονται στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης. Η νέα θεραπεία λειτουργεί για να ενθαρρύνει το σώμα να παράγει περισσότερο έναν υγιή τύπο αιμοσφαιρίνης.

Η αιμοσφαιρίνη είναι το μόριο στα ερυθρά αιμοσφαίρια που μεταφέρει οξυγόνο σε όλο το σώμα. Η δυσλειτουργία της αιμοσφαιρίνης προκαλεί δρεπανοκυτταρική αναιμία. Ο υγιής τύπος αιμοσφαιρίνης που η θεραπεία του Esrick ενθαρρύνει το σώμα να παράγει είναι γνωστός ως εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη. Είναι ο τύπος που γίνεται από βρέφη και μικρά μωρά, αλλά όχι από ενήλικες.

εικόνα της Erica Esrick
Η παιδίατρος Erica Esrick είναι ενθουσιασμένη με τις πιθανές γονιδιακές θεραπείες, αλλά φροντίζει να μην υπερεκτιμά τα πρώτα αποτελέσματα.Ευγενική προσφορά του Νοσοκομείου Παίδων της Βοστώνης

Η θεραπεία χρησιμοποιεί αβλαβή μέρη του α ιός να παραδώσει ένα απόσπασμα DNA στα κύτταρα. Όταν χρησιμοποιείται με αυτόν τον τρόπο, ο ιός είναι φορέας ή φορέας.

Αυτός ο φορέας παρέχει DNA – έναν τύπο γενετικού υλικού – στα κύτταρα του μυελού των οστών του ίδιου του ασθενούς. Αυτό το DNA περιέχει τις οδηγίες για τη δημιουργία μιας μικρής σειράς γενετικού υλικού, που ονομάζεται microRNA. Αυτό RNAεξηγεί ο Esrick, παρέχει νέες γενετικές οδηγίες που λένε σε αυτά τα κύτταρα να παράγουν περισσότερη εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη.

Η θεραπεία της ομάδας της σταματά την παραγωγή α πρωτεΐνη που συνήθως εμποδίζει τη δημιουργία εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης σε οποιονδήποτε δεν είναι μωρό. Όπως το άνοιγμα μιας βρύσης, αυτή η αλλαγή σημαίνει ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια μπορούν τώρα να παρέχουν μια σταθερή ροή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης που μεταφέρει οξυγόνο.

Τα προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν ότι αυτή η θεραπεία βοήθησε έξι δρεπανοκυτταρικούς ασθενείς να δημιουργήσουν εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη. Η Esrick και οι συνεργάτες της το περιέγραψαν αυτό τον Ιανουάριο του 2021 στο New England Journal of Medicine.

Τα συμπτώματα των ασθενών μειώθηκαν ή εξαφανίστηκαν κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρακολούθησης, η οποία διήρκεσε από αρκετούς μήνες έως περισσότερα από δύο χρόνια. Η ομάδα έχει τώρα επεκτείνει αυτή τη δοκιμή για να συμπεριλάβει περισσότερους ασθενείς.

Δοκιμές άλλων γονιδιακών θεραπειών για την αντιμετώπιση του δρεπανοκυτταρικού κυττάρου βρίσκονται σε εξέλιξη αλλού. Μια εταιρεία βιοτεχνολογίας που ονομάζεται bluebird bio δοκιμάζει μια προσέγγιση που δίνει στους ασθενείς ένα κανονικό αντίγραφο του γονιδίου της αιμοσφαιρίνης (για να αντικαταστήσει το μεταλλαγμένο γονίδιο τους). Μια άλλη ομάδα ετοιμάζεται να ξεκινήσει μια δοκιμή που θα επεξεργαστεί απευθείας αυτό το γονίδιο. Το θα χρησιμοποιήσει την τεχνολογία CRISPR.

Science News Η συγγραφέας του προσωπικού Erin Garcia de Jesús μίλησε με την Esrick για τη συνεχιζόμενη δίκη της ομάδας της. Οι απαντήσεις του Esrick έχουν τροποποιηθεί εδώ για λόγους έκτασης και σαφήνειας.

Ποια εργαλεία διαθέτουμε αυτή τη στιγμή για τη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας;

Η μόνη θεραπεία είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών. Ο μυελός των οστών είναι σαν το εργοστάσιο αιμοσφαιρίων του σώματός σας. Εάν μπορείτε να πάρετε μυελό των οστών από κάποιον που δεν πάσχει από δρεπανοκυτταρική αναιμία, τότε μπορείτε να αναπτύξετε τα δικά σας υγιή ερυθρά αιμοσφαίρια που δεν δρεπανούν.

Αλλά η λήψη μεταμόσχευσης είναι μεγάλη υπόθεση. Και είναι στάνταρ μόνο αν έχετε αυτό που λέγεται ταιριαστό αδερφάκι. Αυτός είναι ένας αδερφός ή μια αδερφή χωρίς δρεπανοκύτταρο που έχει βασικές πρωτεΐνες λευκών αιμοσφαιρίων που ταιριάζουν με τις δικές σας.

Λιγότερο από ένα στα πέντε άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία έχει διαθέσιμο ένα τέτοιο αντίστοιχο αδερφάκι. Όπου είναι κάποιος, αυτό γίνεται μια καλή πιθανή θεραπεία. Αλλά εξακολουθεί να έχει κινδύνους. Υπάρχει μια μικρή πιθανότητα ένας μεταμοσχευμένος ασθενής να πεθάνει. Υπάρχουν επίσης πολλές πιθανές παρενέργειες. Μεταξύ αυτών είναι μια ευκαιρία το σώμα να προσπαθήσει να απορρίψει τα νέα κύτταρα. Ή τα νέα κύτταρα μπορεί να αντιδράσουν ενάντια στο σώμα. Για να περιοριστούν αυτοί οι κίνδυνοι, οι άνθρωποι πρέπει να παίρνουν φάρμακα για να τους καταστείλουν ανοσοποιητικό σύστημα. Αλλά αυτά τα φάρμακα θέτουν τους ασθενείς σε υψηλότερο κίνδυνο μόλυνσης.

Υπάρχουν επίσης φάρμακα για τη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. ο Το πιο καλά εδραιωμένο ονομάζεται υδροξυουρία (Hy-DROX-ee-yu-REE-uh). Αυξάνει την εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη. Σε πολλούς ανθρώπους, αυξάνει κατά πολύ την εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη. Γι‘ αυτό λειτουργεί τόσο καλά. Είναι διαθέσιμο από τη δεκαετία του ’90 και έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται σταδιακά σε όλο και νεότερους ασθενείς.

Σήμερα, υπάρχει μια πολύ σαφής σύσταση ότι ουσιαστικά κάθε παιδί με δρεπανοκυτταρικό κύτταρο πρέπει να είναι σε αυτό. Αλλά δεν έχουν όλοι πρόσβαση σε ειδικούς που συνταγογραφούν αυτό το φάρμακο. Πρέπει επίσης να λαμβάνεται καθημερινά. Και υπάρχουν και μειονεκτήματα. Μερικοί άνθρωποι έχουν παρενέργειες τόσο άσχημες που δεν μπορούν να το πάρουν. Και το φάρμακο δεν λειτουργεί σε όλους.

ένα διάγραμμα που δείχνει δρεπανοειδή και κανονικά αιμοσφαίρια
Η κληρονομικότητα μιας μεταλλαγμένης μορφής ενός γονιδίου και από τους δύο γονείς μπορεί να προκαλέσει το σώμα να δημιουργήσει κακοσχηματισμένα κύτταρα με το λεγόμενο «δρεπανάκι».ttsz/iStock/Getty Images Plus

Πόσα άτομα συμμετέχουν στη δοκιμή της ομάδας σας και τι αποτελέσματα έχετε δει μέχρι στιγμής;

Εννέα ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία. Αναμένουμε ότι ο δέκατος ασθενής θα νοσηλευτεί σύντομα. Δημοσιεύτηκαν πρώιμα δεδομένα από τους πρώτους έξι ασθενείς [see above]. Πρόσθετα δεδομένα από επόμενους ασθενείς ήταν σε μεγάλο βαθμό αρκετά παρόμοια — εκτός από έναν ασθενή (του οποίου η ανταπόκριση στην εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη δεν ήταν τόσο ισχυρή). Σε μια τόσο μικρή δοκιμή, είναι ακόμα πολύ νωρίς για να βγάλουμε μακροπρόθεσμα συμπεράσματα.

Πώς είναι η διαδικασία για τους συμμετέχοντες στη δοκιμή;

Οι ασθενείς πρέπει να συλλέγουν τα κύτταρα τους. Αυτά είναι τα κύτταρα που ζουν στο μυελό των οστών και δημιουργούν κύτταρα του αίματος. Η απόκτησή τους απαιτεί τριήμερη παραμονή στο νοσοκομείο. Μερικές φορές αυτό το βήμα συλλογής πρέπει να επαναληφθεί μερικές φορές. Τα κύτταρα αφαιρούνται με IV, βασικά, και στη συνέχεια αποστέλλονται στο εργαστήριο.

Όταν λάβουμε είδηση ​​από το εργαστήριο ότι „Εντάξει, έχουμε ένα καλό προϊόν“ – που σημαίνει ότι ο ιός έφερε το DNA σε αρκετά κύτταρα – ο ασθενής θα επιστρέψει στο νοσοκομείο. Και θα χρειαστεί να μείνουν για ένα μήνα περίπου. Επειδή θα χρειαστεί να λάβουν χημειοθεραπεία, είναι μια μακρά και άβολη διαμονή.

Αυτή η χημειοθεραπεία είναι απαραίτητη για να εξαφανιστούν σχεδόν τα παλιά κύτταρα του μυελού των οστών που δεν συλλέχθηκαν και βρίσκονται ακόμα στο σώμα. Η εξάλειψή τους θα δώσει λιγότερο ανταγωνισμό σε εκείνα τα κύτταρα που επιστρέφονται στο σώμα. Αυτό βελτιώνει τις πιθανότητές τους να δημιουργήσουν αγορές και να επεκταθούν.

Η χημειοθεραπεία συνοδεύεται από πολλές παρενέργειες και κινδύνους. Οι βραχυπρόθεσμες μπορεί να περιλαμβάνουν προσωρινή απώλεια μαλλιών, ναυτία και πόνο κατά την κατάποση. Η χημειοθεραπεία εγκυμονεί μακροπρόθεσμους κινδύνους. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν τη στειρότητα και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του αίματος.

Γιατί να επιλέξετε γονιδιακή θεραπεία αντί για μεταμόσχευση μυελού των οστών εάν και οι δύο χρειάζονται χημειοθεραπεία;

Με τη γονιδιακή θεραπεία, παίρνετε πίσω τα δικά σας κύτταρα. Επομένως, δεν υπάρχει κανένα πρόβλημα με το ανοσοποιητικό σύστημα να προσπαθεί να τα απορρίψει. Για να αποφευχθεί αυτός ο κίνδυνος σε άτομα που λαμβάνουν μόσχευμα από άλλο άτομο, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα για μήνες. Αυτό δεν είναι απαραίτητο με τη γονιδιακή θεραπεία.

Ο άλλος κίνδυνος σε μια μεταμόσχευση μυελού των οστών από άλλο άτομο είναι η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Εδώ ο μεταμοσχευμένος ιστός και τα δωρισμένα κύτταρα απορρίπτουν τον λήπτη. Αυτό μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ασθένεια. Με τη γονιδιακή θεραπεία, αυτό δεν είναι καθόλου κίνδυνος.

Μάθετε πώς μια μεμονωμένη γενετική μετάλλαξη μπορεί να αλλάξει το σχήμα της αιμοσφαιρίνης – του μορίου που μεταφέρει οξυγόνο – αλλάζοντας το σχήμα των ερυθρών αιμοσφαιρίων από στρογγυλό σε σχήμα „δρεπανιού“. Αυτή η αλλαγή μπορεί να προκαλέσει πόνο και ασθένεια. Αλλά οι άνθρωποι που κληρονομούν το μεταλλαγμένο γονίδιο μόνο από έναν γονέα (όχι δύο) έχουν στην πραγματικότητα ένα πλεονέκτημα σε πολλά μέρη του κόσμου: Είναι ανθεκτικοί στην ελονοσία, μια θανατηφόρα ασθένεια.

Πέρυσι, η κλινική δοκιμή που διεξήχθη από την bluebird bio ανακοίνωσε ότι ένας από τους συμμετέχοντες στη δοκιμή εμφάνισε λευχαιμία. Ο καρκίνος είναι προφανώς μια τεράστια ανησυχία και έχει αποτρέψει προηγούμενες δοκιμές γονιδιακής θεραπείας. Τι γνωρίζουμε μέχρι στιγμής για αυτό;

Αυτό, φυσικά, απασχόλησε πολύ το πεδίο. Ήταν στην πραγματικότητα η δεύτερη περίπτωση λευχαιμίας σε εκείνη τη δοκιμή. Το πρώτο εκδόθηκε πριν από μερικά χρόνια.

Εάν υπάρχει ποτέ περίπτωση λευχαιμίας ή οποιασδήποτε προλευχαιμίας σε μια δοκιμή γονιδιακής θεραπείας, πάντα ρωτάμε: Προκλήθηκε επειδή ο φορέας κόλλησε ένα γονίδιο σε ένα σημείο που ήταν επικίνδυνο;

Δεν φαίνεται ότι αυτό συνέβη εδώ. Ο πρώτος ασθενής στη βιοδοκιμή bluebird που ανέπτυξε λευχαιμία δεν είχε το μεταφερόμενο γονίδιο σε αυτά τα κύτταρα λευχαιμίας. Έτσι, η σκέψη ήταν ότι αυτή ήταν πιθανώς μια περίπτωση χημειοθεραπείας που προκαλεί λευχαιμία. Γνωρίζουμε ότι μπορεί να είναι ένας κίνδυνος για ένα πολύ μικρό ποσοστό ατόμων που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.

Αλλά η δεύτερη περίπτωση, τον Φεβρουάριο του 2021, σήκωσε κόκκινη σημαία. Γιατί συνέβη αυτό δύο φορές σε μια δοκιμή μόνο 40-κάτι ασθενών; Δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο λευχαιμίας. Ενώ έγιναν κάποιες έρευνες, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ έθεσε αυτή τη δοκιμή σε αναμονή. Όταν τα στοιχεία έδειξαν ότι αυτή η λευχαιμία δεν σχετίζεται άμεσα με τον φορέα, η FDA επέτρεψε να ανοίξει ξανά η δοκιμή.

Η δοκιμή μας, η οποία έχει πολλές ομοιότητες με τη βιολογική δοκιμή bluebird, δεν τέθηκε σε αναμονή από τον FDA. Αλλά τέθηκε σε αναμονή από τον χρηματοδότη μας, το National Heart, Lung and Blood Institute. Αφού εξέτασαν τα δεδομένα, αυτή η δέσμευση άρθηκε πρόσφατα.

Υπήρξαν περιπτώσεις λευχαιμίας στη δοκιμή της ομάδας σας;

Ευτυχώς, όχι.

Ποιες είναι μερικές από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που το δρεπανοκύτταρο έπρεπε να ξεπεράσει;

Για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, δεν υπήρχαν καθόλου νέες θεραπείες. Αυτές οι τεχνολογίες χρειάστηκαν πολύ χρόνο επειδή βασίζονται σε βασικές επιστημονικές ανακαλύψεις που εργάζονταν σε εργαστήρια. Αλλά επίσης, ο πληθυσμός ασθενών με δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι ένας πληθυσμός που ιστορικά υποεξυπηρετήθηκε και χωρίς μεγάλη δύναμη.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, είναι κυρίως μαύροι και Λατίνοι ασθενείς και αυτοί οι πληθυσμοί έχουν υποφέρει από ανισότητες στην υγεία. Δυστυχώς, νομίζω ότι αν υπήρχε μια ασθένεια που προκάλεσε αυτόν τον βαθμό ασθένειας, θανάτου και πόνου σε άλλα μέρη του πληθυσμού, μπορεί να ήταν πιο γρήγορη.

Τι σου δίνει ελπίδα; Τι βρίσκετε συναρπαστικό;

Πρέπει να είμαστε προσεκτικοί για να αποφύγουμε να στείλουμε ένα μήνυμα όπως „Έχουμε μια θεραπεία!“ Άλλωστε οι δοκιμασίες είναι ακόμα μικρές και νωρίς. Τούτου λεχθέντος όμως, είναι πραγματικά συναρπαστικό ότι επειδή δεν χρειάζεται να βρείτε ένα ταίρι μυελού των οστών, αυτή είναι μια θεραπεία που είναι θεωρητικά δυνατή για όλους. Αυτή είναι μια τεράστια διαφορά από τις κλασικές μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών.

Η ταχύτητα με την οποία αναπτύσσονται οι θεραπείες γονιδιακής θεραπείας είναι εκπληκτική. Νομίζω ότι ο ορίζοντας είναι πολύ φωτεινός από την άποψη ότι μία ή ελπίζω πολλές από αυτές τις θεραπείες είναι πραγματικά αποτελεσματικές και ασφαλείς.

Έχω μιλήσει με τόσους πολλούς ασθενείς και οικογένειες που έχουν επικοινωνήσει με ενδιαφέρον για τη δοκιμή μας ή άλλες δοκιμές. Υπάρχει μια τεράστια ανικανοποίητη ανάγκη.

παρόμοιες αναρτήσεις

Schreibe einen Kommentar